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Transición epitelio-mesénquima y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Mecanismos moleculares que regulan el estroma tumoral pro - metastásico. Dr. Josep Baulida

Cuando células del epitelio de un órgano blando como la mama, el pulmón o el intestino degeneran formando un tumor, el tejido conjuntivo que lo rodea reacciona como si se tratara de una herida. Esta reacción se inicia por señales singulares liberadas por las células tumorales (como la liberación directa o indirecta de citoquinas como TGF β) y entre las respuestas a menudo se observa la formación de una red fibrilar alrededor del tumor, desmoplasia. Un campo de investigación emergente para poder explicar la progresión maligna de un tumor, o sea, que se convierta en invasivo y genere metástasis, es el estudio de la influencia de las propiedades físicas del micro - entorno de las células tumorales sobre su comportamiento. Así, incrementos de rigidez y de organización tridimensional de las fibras, generados por reacciones desmoplásicas, pueden facilitar que las células tumorales invadan los tejidos adyacentes.

Nuestro equipo de investigación ha descrito que un factor de transcripción llamado Snail1 promueve la expresión de los genes mesenquimales en respuesta a TGF β, tanto en células epiteliales como en fibroblastos como los que hay en el estroma. El mecanismo requiere la subunidad ReIA (p65) del factor nuclear κB (NF-κB), que en este contexto actúa reclutando Snail1 y PARP1 a los promotores de genes que codifican moléculas de la matriz extracelular, como por ejemplo Fibronectina. La caracterización de los elementos moleculares que intervienen en el traspaso de Snail1 desde un complejo proteico represor a uno de activador de la transcripción y su relevancia fisiológica, es uno de los focos de nuestra investigación.

Hemos demostrado como fibroblastos asociados a tumores regulan la composición y las propiedades físicas de la matriz extracelular de manera dependiente del factor Snail1 y que estas propiedades promueven la conducta maligna de células tumorales. Tanto es así que en un estudio de 370 carcinomas infiltrantes de mama hemos encontrado que la expresión del factor Snail1 en fibroblastos del estroma es un indicador de mal pronóstico. También hemos encontrado expresión de Snail1 en fibroblastos asociados a heridas cutáneas, lo que ha resultado ser esencial para el correcto cierre de la herida. En la actualidad estamos extendiendo nuestro estudio a otros tipos de tumores, profundizando el estudio de mecanismos que dirigen la organización desmoplásica del estroma tumoral y estudiando como interferir los mecanismos moleculares que hemos caracterizado a fin de encontrar moléculas con potencial farmacológico.

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