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Carcinogénesis gastroesofágica Manuel Pera

El objetivo del grupo sobre cáncer gastroesofágico consiste en ampliar nuestro conocimiento sobre la patogenia, la prevención, el pronóstico y el tratamiento de los cánceres gastroesofágicos para reducir su incidencia, incrementar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los individuos afectados por estos tumores.

El grupo presenta dos líneas de investigación: 

Esófago de Barrett y adenocarcinoma esofágico: mecanismos de carcinogénesis y biología tumoral.

Durante los últimos años se ha observado un aumento significativo en la incidencia del adenocarcinoma del esófago y del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en los países occidentales. El esófago de Barrett, definido como la sustitución del epitelio escamoso del esófago distal por epitelio de tipo intestinal como consecuencia del reflujo gastroesofágico, constituye la lesión precursora del adenocarcinoma de esófago. El Dr. Manuel Pera tiene un gran interés en comprender la patogenia del esófago de Barrett y su maligno proceso de transformación a adenocarcinoma esofágico.

En el año 1989, el Dr. Manuel Pera y su grupo describieron por primera vez (Cancer Res 49:6803,1989) la inducción de focos de metaplasia columnar y adenocarcinomas en el esófago de la rata tras el desarrollo de un reflujo crónico de contenido duodenal mediante la creación de una esofagoyeyunostomía y la administración del carcinógeno 2,6-DMNM. En este primer estudio se demostró que el reflujo biliopancreático, muy prevalente en pacientes con esófago de Barrett, actuaba en este modelo animal como mecanismo promotor de la carcinogénesis esofágica al incrementar el número de tumores y al mismo tiempo producía un cambio histopatológico que daba lugar al desarrollo de los carcinomas con diferenciación glandular. Estudios posteriores con el mismo modelo animal demostraron que el reflujo crónico (> 20 semanas) de secreciones biliopancreáticas hacia el esófago per se, sin la administración concomitante de carcinógeno, es suficiente para inducir el desarrollo de focos de metaplasia glandular y adenocarcinomas (Carcinogenesis 21:1587, 2000).

Nuestro grupo propuso entonces la hipótesis según la cual los queratinocitos del estrato basal del epitelio escamoso esofágico, ante la acción de componentes del reflujo duodenal, tendrían el potencial de sufrir un proceso de transdiferenciación hacia la adquisición de un fenotipo columnar. Estos datos apoyarían la hipótesis sobre el origen del esófago de Barrett en el ser humano a partir de células del propio esófago. Recientemente, hemos demostrado que los queratinocitos del esófago de la rata ante la acción crónica del reflujo expresan el factor de transcripción Cdx2 que es determinante para la aparición de un fenotipo intestinal, tanto en el estómago (metaplasia intestinal) como en el esófago (metaplasia de Barrett) (J Gastrointest Surg 11:869, 2007). Cdx2 regula asimismo la transcripción de otros marcadores de diferenciación intestinal como Muc2 y, en este sentido, hemos observado la expresión de Muc2 en aquellas áreas de epitelio escamoso con zonas de diferenciación columnar.

De acuerdo con su componente de investigación translacional, el laboratorio del Dr. Pera está principalmente interesado en caracterizar, en un modelo clínico de esófago de Barrett desarrollado tras una esofagoectomía subtotal y reconstrucción con una esofagogastrostomía, los cambios fenotípicos que se producen en el epitelio escamoso de la parte proximal del esófago expuesta a un reflujo mixto de bilis y ácido, y su evolución hacia el desarrollo de un epitelio de tipo cardíaco y metaplasia intestinal con células calciformes. También es básico determinar si el epitelio escamoso de pacientes con esófago de Barret es más propenso a experimentar un proceso de transdiferenciación hacia la adquisición de un fenotipo columnar. Más

Angiogénesis y cáncer gástrico

A pesar de los nuevos tratamientos complementarios, la resección quirúrgica continúa siendo el único tratamiento que posiblemente cure el cáncer gástrico. Es importante identificar los factores pronósticos y predictivos que reflejan la biología del cáncer gástrico (extensión del tumor y metástasis) para perfeccionar nuestra valoración del pronóstico y la selección de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos sistémicos complementarios. La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos desarrollados de vasos sanguíneos preexistentes, constituye un proceso fundamental en el crecimiento y la metástasis tumoral, y se ha determinado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el promotor más potente y específico de angiogénesis tumoral, que secretan prácticamente todos los cánceres sólidos. El grupo de investigación del Dr. Manuel Pera ha determinado que el valor de la densidad microvascular del tumor y la expresión de p53 y VEGF constituyen marcadores de pronóstico en pacientes con cáncer gástrico operado para su cura. Han puesto de manifiesto que la expresión de p53 y la expresión de VEGF son factores de pronóstico independientes tanto para la supervivencia sin enfermedad como para la supervivencia general, y que el estado de p53 también puede influir en la respuesta a la quimioterapia (Br J Cancer 90:206, 2004). Su trabajo de investigación continúa centrándose en la investigación del posible valor de los factores angiogénicos del suero como marcadores de pronóstico más objetivos en pacientes con cáncer gástrico.