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Mecanismos moleculares del cáncer y de las células madre Lluís Espinosa

El grupo está totalmente dedicado a la identificación de elementos y vías que regulan la homeostasis de células madre y células madre cancerígenas, con el objetivo final de descubrir biomarcadores y dianas terapéuticas para la medicina regenerativa y el cáncer. El grupo se ha concentrado históricamente en el estudio de las vías Notch y NF-κB, que son los principales actores de estos procesos. Sin embargo, ahora el objetivo de nuestra investigación es integrar estas vías en el contexto de otras señales importantes de las células madre y de la transformación de las células como BRAF o β-catenina. Las contribuciones relevantes de nuestro grupo a las células madre y a la oncología pueden representarse por i) la demostración de una nueva especie de la molécula κBα que participa en la transcripción génica, en cooperación con el complejo de represión de polycomb (PRC) 2; y ii) la identificación de una isoforma IKK truncada, p45-IKKα, necesaria para la posterior transformación oncogénica de BRAF.

Por ello, nuestro actual interés se centra en dos temas diferentes: 1) la identificación de los compartimentos celulares que están regulados por PS-IκBα y los mecanismos de apoyo de esta selectividad, y 2) la investigación de la función p45-IKKα en células madre, la homeostasis tisular y la transformación oncogénica, principalmente a través de la identificación y la caracterización de sus dianas de fosforilación y las regiones genómicas que son sustratos para p45-IKKα.

Para alcanzar nuestros objetivos, estamos estableciendo una variedad de modelos in vitro e in vivo de última generación entre los que se incluyen cultivos 3D de las células madre intestinales (miniguts), tejido-específico y/o knock-out inducible, líneas de ratones transgénicos, así como animales reportero en experimentos de rastreo en células madre y linaje de células tumorales.

Bibliografía relevante del grupo:

• Espinosa L, Cathelin S, D'Altri T, Trimarchi T, Statnikov A, Guiu J, Rodilla V, Inglés-Esteve J, Nomdedeu J, Bellosillo B, Besses C, Abdel-Wahab O, Kucine N, Sun SC, Song G, Mullighan CC, Levine RL, Rajewsky K, Aifantis I, Bigas A. The Notch/Hes1 Pathway Sustains NF-κB Activation through CYLD Repression in T Cell Leukemia. Cancer Cell. 2010 Sep 14;18(3):268-81
• Margalef P, Fernández-Majada V, Villanueva A, Garcia-Carbonell R, Iglesias M, López L, Martínez-Iniesta M, Villà-Freixa J, Mulero MC, Andreu M, Torres F, Mayo MW, Bigas A*, Espinosa L* (*equal contribution). A truncated form of IKKα is responsible for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer. Cell Rep. 2012 Oct 25;2(4):840-54
• Mulero MC, Ferres-Marco D, Islam A, Margalef P, Pecoraro M, Toll A, Drechsel N, Charneco C, Davis S, Bellora N, Gallardo F, López-Arribillaga E, Asensio-Juan E, Rodilla V, González J, Iglesias M, Shih V, Mar Albà M, Di Croce L, Hoffmann A, Miyamoto S, Villà-Freixa J, López-Bigas N, Keyes WM, Domínguez M, Bigas A, Espinosa L. Chromatin-Bound IκBα Regulates a Subset of Polycomb Target Genes in Differentiation and Cancer. Cancer Cell. 2013 Agosto 12;24(2):151-66
• López-Arribillaga E, Rodilla V, Pellegrinet L, Guiu J, Iglesias M, Roman AC, Gutarra S, González S, Muñoz-Cánoves P, Fernández-Salguero P, Radtke F, Bigas A, Espinosa L. Bmi1 regulates murine intestinal stem cell proliferation and self-renewal downstream of Notch. Desarrollo 2015 Enero 1;142(1):41-50
• Margalef P, Colomer C, Villanueva A, Montagut C, Iglesias M, Bellosillo B, Salazar R, Martínez-Iniesta M, Bigas A, Espinosa L. BRAF-induced tumorigenesis is IKKα-dependent but NF-κB-independent. Science Signaling, 2015 Apr 21;8(373)