• Busca persones
• Intranet

Noves dianes moleculars del càncer Pilar Navarro

Aquest grup pertany a la Unitat Associada IMIM-IIBB (juny 2018-present), un acord de col·laboració entre l'IMIM i l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) -CSIC (https://www.iibb.csic.es/es/research/870). El grup se centra en l'estudi dels mecanismes moleculars responsables de l'inici i la progressió del càncer, amb especial èmfasi en el càncer de pàncrees. Aquest tumor és la tercera causa de mort per càncer en els països desenvolupats i és un dels tumors humans més agressius. La supervivència dels pacients al cap de 5 anys és inferior al 3%. Actualment, no existeix una teràpia útil per aquest tumor altament agressiu i la identificació de noves dianes moleculars és una necessitat urgent.

El nostre grup ha liderat diverses línies d'investigació per augmentar el coneixement sobre els mecanismes moleculars subjacents a la progressió tumoral, així com demostrar la rellevància de la comunicació tumor-estroma en aquesta patologia. A més, tenint en compte que el càncer és una malaltia genètica causada per canvis en l'expressió gènica durant la transformació maligna, també estem interessats en desxifrar com es regulen aquests canvis genètics. Per tant, els nostres objectius actuals es centren en dues línies d'investigació:

1) Identificació de la galectina-1 com una nova diana per al diagnòstic i tractament del càncer

Dades prèvies del nostre grup van identificar els mecanismes moleculars responsables dels efectes patològics i protumorals de l'activador tissular del plasminogen (tPA), una serin proteasa que es sobreexpressa en diversos tumors sòlids (Roda et al. Gastroenterology 2009), el que va portar a la identificació per primera vegada de la galectina-1 (Gal-1) com a receptor del tPA. Els nostres estudis posteriors, amb models de ratolins dissenyats genèticament, van demostrar un paper clau per Gal-1 en la promoció de la carcinogènesi pancreàtica i la seva progressió a través de l'activació de la senyalització tumor-microambient. En concret, Gal-1 afavoreix esdeveniments clau en la progressió del càncer, com la proliferació, l'angiogènesi, la desmoplàsia, l'evasió immunitària i la metaplàsia (Martinez-Bosch et al. Cancer Res 2014; Orozco et al. PNAS 2018). La nostra recerca actual té com a objectiu traslladar a la clínica aquests resultats preclínics mitjançant diferents estratègies. En primer lloc, en col·laboració amb oncòlegs i patòlegs de l'Hospital de la Mar, estem realitzant estudis retrospectius i prospectius per analitzar l'ús de Gal-1 com un nou biomarcador per al diagnòstic de càncer i / o com a predictor de la resposta al tractament (Martinez -Bosch et al. Oncotarget 2018). En segon lloc, el nostre projecte està generant inhibidors farmacològics de Gal-1 per a desenvolupar noves estratègies d'intervenció terapèutica contra el càncer. Finalment, però no menys important, donada la sobreexpressió de Gal1 en molts tumors diferents, les nostres dades tenen implicacions més àmplies en l'ús d'aquesta proteïna com una nova diana molecular tumoral.

2) Establiment d'un nou mecanisme de regulació de l'expressió gènica en el càncer (i altres patologies) mitjançant el control de la traducció del RNA

Nombrosos estudis recents han demostrat que el control de l'expressió gènica va molt més enllà de la regulació de la trascrpció del DNA. En particular, la traducció del RNA apareix com un nou mecanisme molecular responsable dels canvis en l'expressió gènica durant la transformació tumoral de les cèl·lules. La família de proteïnes CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding) són proteïnes d'unió a l'ARN que intervenen en la regulació de la traducció del RNA mitjançant l'elongació al 3'UTR de la cua de polyA. El nostre grup ha demostrat que una proteïna d'aquesta família, CPEB4, està implicada en el procés de reprogramació cel·lular associada a la progressió del càncer, afavorint l'activació de la traducció del RNA de nombrosos gens protumorals (Ortiz-Zapater et al. Nat Med 2012 ). Més recentment, també hem demostrat que l'helicasa DEAD-box DDX6, localitzada en cossos de processament (P-bodies) i grànuls d'estrès, participa en un nou mecanisme de control traduccional lligat a estructures de RNA dins de seqüències de codificació que també es conserva en el càncer (Jungfleisch et al. Genome Res 2017). Actualment, aquests projectes de recerca estan en marxa en el nostre grup.

Per assolir aquests objectius utilitzem tècniques de biologia molecular i cel·lular, assajos funcionals basats en cèl·lules in vitro, cultius organoides en 3D i models animals. En general, la nostra investigació obrirà noves vies de tractament dels pacients amb càncer, el que conduirà a noves teràpies dirigides i a la identificació de nous biomarcadors per millorar el diagnòstic precoç.

.

Quatre publicacions recents del grup són:

• Martínez-Bosch N, Fernández-Barrena MG, Moreno M, Ortiz-Zapater E, Munné-Collado J, Iglesias M, André S, Gabius HJ, Hwang RF, Poirier F, Navas C, Guerra C, Fernández-Zapico ME, Navarro P. Galectin-1 Drives Pancreatic Carcinogenesis through Stroma Remodeling and Hedgehog Signaling Activation. Cancer Res 2014, 74, 3512-3524.
• Orozco CA, Martinez-Bosch N, Guerrero PE, Vinaixa J, Dalotto-Moreno T, Iglesias M, Moreno M, Djurec M, Poirier F, Gabius HJ, Fernandez-Zapico ME, Hwang RF, Guerra C, Rabinovich GA, Navarro P. Targeting galectin-1 inhibits pancreatic cancer progression by modulating tumor-stroma crosstalk. Proc Natl Acad Sci USA 2018, 115, E3769-E3778.
• Martínez-Bosch N, Rodriguez-Vida A, Juanpere N, Lloreta J, Rovira A, Albanell J, Bellmunt J, Navarro P. Galectins in prostate and bladder cancer: tumorigenic roles and clinical opportunities. Nature Rev Urol 2019, 16, 433-445.
• Navarro P, Martínez-Bosch N, Blidner AG, Rabinovich GA. Impact of galectins in resistance to anticancer therapies. Clinical Cancer Res, en prensa. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3870