• Busca persones
• Intranet

Mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral Antonio García de Herreros

Tornar

Caracterització dels mecanismes de control de la invasió tumoral: paper del factor transcripcional Snail1 en la transició epiteli-mesènquima i en l'activació dels fibroblasts tumorals

Dirigit pel Dr. García de Herreros

L'any 2000 el nostre grup va publicar la caracterització del factor de transcripció Snail1 com a repressor de l'expressió de l'E-cadherina, una proteïna clau per a la determinació del fenotip epitelial (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2:84 - 89). Snail1 també causa la conversió de les cèl·lules epitelials en mesenquimals (transició epiteli-mesènquima, EMT). Aquest descobriment va orientar la línia de treball del grup cap a l'estudi d'aquest factor i la seva funció com a determinant de l'EMT, una transició que no només confereix a les cèl·lules major capacitat invasiva, sinó també major resistència a l'apoptosi i fins i tot característiques de cèl·lula mare. El grup del Dr. García de Herreros està interessat en estudiar les funcions de Snail1 en animals adults, amb un èmfasi especial en el seu paper en les cèl·lules mesenquimals i la seva relació amb neoplàsies. En els últims anys, el grup ha analitzat el mecanisme de repressió de gens epitelials per Snail1, a més de caracteritzar l'utilitzat per activar gens mesenquimals. Altres resultats rellevants han consistit en la caracterització dels RNAs de l'heterocromatina, tant pericentromèrics com telomèrics, com una diana de Snail1 que ha de ser reprimida de manera transitòria perquè l'EMT es doni de manera correcta i s'activin els gens mesenquimals. També hem estudiat com es controla l'expressió de Snail1, centrant-nos en el paper de les lligasses d'ubiqüitina i les deubiqüitinases que modulen la vida mitjana de la proteïna Snail1. Recentment hem caracteritzat una nova deubiqüitinasa, la Usp27X, que antagonitza l'acció de les lligasses E3 de Snail1 i estabilitza Snail1 durant l'EMT induïda pel TGFβ.

Els treballs recents del grup s'han centrat en la rellevància de Snail1 en el procés d'activació de fibroblasts. Cada vegada és més clar que les cèl·lules estromals tenen un paper crucial en el desenvolupament i la progressió d'un tumor. Entre aquestes cèl·lules, els fibroblasts són especialment rellevants, i els de l'estroma tumoral (fibroblasts associats al càncer, CAF) tenen característiques diferents als residents als teixits. Els CAF són més semblants als fibroblasts actius característics dels processos fibròtics. Els nostres resultats indiquen que Snail1 és necessari per l'activació d'aquestes cèl·lules mitjançant citoquines com TGFβ. Els fibroblasts que expressen o no Snail1 mostren un efecte diferent sobre el creixement de les cèl·lules tumorals quan es co-implanten en ratolins i afecten de manera diferent a la seva capacitat d'envair in vivo o in vitro (Figura 1). D'acord amb aquests resultats, l'eliminació de Snail1 de ratolins adults retarda el creixement de tumors en aquests animals i fa que aquests siguin menys invasius.

Els objectius actuals del grup es centren en l'anàlisi dels senyals produïts pels fibroblasts actius implicats en la invasió de les cèl·lules tumorals epitelials, així com en els seus efectes sobre altres cèl·lules components de l'estroma tumoral. També volem estudiar el paper dels fibroblasts actius en altres fases de la metàstasi, com en la implantació de cèl·lules metastàtiques en els teixits diana.

.

Figura 1. Cooperació de cèl·lules epitelials i mesenquimals durant el procés d'invasió. Cèl·lules epitelials tumorals HT-29 M6 es van sembrar sobre una matriu de Matrigel / Col·lagen en presència de cèl·lules mesenquimals marcades amb GFP. Les seccions es van preparar una setmana després de la sembra i es van tenyir amb hematoxilina (esquerra) o es van analitzar per immunohistoquímica amb un anticòs anti-GFP (dreta). D'Alba-Castelló et al., 2016

Quatre publicacions recents del grup són:

• Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Mestre-Farrera M, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A. Snail1-dependent activation of cancer-associated fibroblast controls collective tumor cell invasion and metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205-6217.
• Mazzolini R, Gonzàlez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, García de Herreros A*, Canudas S* (*autors per  correspondència). Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucl Acid Res 2018, 46, 146-158.
• Lambies G, Miceli M, Martínez-Guillamon C, Olivera-Salguero R, Atanassov BS, Dent SYR, Arribas J, García de Herreros A*, Díaz, VM* (*autors per  correspondència). The TGFb-regulated USP27X deubiquitinase is essential to stabilize Snail1 in tumor cells and EMT. Cancer Res 2019, 79, 33-46.
• Mestre-Farrera A, Bruch-Oms M, Peña R, Rodriguez-Morató J, Alba-Castellón L, Comerma L, Quintela-Fandino M, Duñach M, Baulida J, Pozo OJ, García de Herreros A. Glutamine directed migration of cancer-activated fibroblasts facilitates epithelial tumor invasion. Cancer Res. En prensa.