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Biología de las células B Andrea Cerutti, profesor de investigación ICREA

En el grupo de investigación en biología de las células B, aprovechamos técnicas de alto rendimiento estándar y de última generación, como la citometría de flujo dimensional alto, la citometría de flujo para la detección de bacterias, la secuenciación de genes de anticuerpos, la secuenciación del ADNr 16S, la secuenciación del ARN, la secuenciación de inmunoprecipitación de fagos y la clonación-expresión de anticuerpos monoclonales recombinantes humanos, para tratar cuestiones básicas relacionadas con la biología de las respuestas de los anticuerpos en condiciones de salud y enfermedad. Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas (Ig), son receptores de antígenos recombinados somáticamente y expresados por las células B, un componente clave del sistema inmunitario adaptativo junto con las células T. Mientras que las Ig transmembrana sirven como receptores de antígenos en los linfocitos B, las Ig secretadas neutralizan el antígeno en la fase líquida y posteriormente interactúan con varios receptores en las células mieloides que participan en la eliminación de antígenos, la inflamación y la regulación inmunitaria.

Además de neutralizar y eliminar los patógenos invasivos, los anticuerpos controlan la composición y propiedades inmunometabólicas de los microbios comensales beneficiosos y no invasivos de las superficies de la mucosa, llamados colectivamente microbiota. Para todas estas funciones protectoras es fundamental la diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos, que va precedida de la generación de varios anticuerpos.

Los progenitores de células B de la médula ósea generan diversidad de reconocimiento de anticuerpos a través de la recombinación de genes de Ig V(D)J, un proceso independiente del antígeno que requiere endonucleasas altamente reguladas llamadas RAG1 y RAG2. Las células B maduras que emergen de la médula ósea colonizan los órganos linfoides periféricos y diversifican aún más el repertorio de anticuerpos a través de la recombinación de cambio de clase de Ig (CSR), que sustituye a los anticuerpos primarios IgM e IgD por isotipos secundarios IgG, IgA o IgE que cumplen nuevas funciones efectoras. Además, las células B maduras aumentan la afinidad de los anticuerpos por el antígeno a través de la hipermutación somática (SHM) del gen de Ig V(D)J, que proporciona a las células B el correlato estructural para la selección de anticuerpos de alta afinidad por el antígeno. La CSR y la SHM suelen implicar la activación de los linfocitos B foliculares por parte de los linfocitos T auxiliares a través de una vía lenta dependiente de los linfocitos T (TD) que genera protección y memoria inmunitaria a largo plazo (Chen K et al ., Nature Rev. Inmunol. 2020). Una vía rápida independiente de las células T (TI) que afecta a las células B de la zona marginal esplénica y otras células B menos definidas maximiza la protección inmunitaria al proporcionar un puente temporal entre la inmunidad adaptativa lenta y la inmunidad innata temprana (Chen K et al., Nature Rev. Inmunol. 2020). Esta última vía requiere granulocitos (Puga I et al., Nature Immunol. 2011), macrófagos, células dendríticas (Grasset EK et al., Science Immunol. 2020) y/o células linfoides innatas (Magri et al., Nature Inmunol. 2014).

Nuestro grupo estudia la contribución de las señales inmunitarias adaptativas e innatas a la iniciación de las respuestas de las IgM e IgG sistémicas, así como de las IgM, IgG e IgA mucosas (Gutzeit C., Eur. J. Inmunol. 2014; Magri et al., Curr. Opinion. Inmunol. 2014). En particular, nos interesa la regulación de las respuestas de anticuerpos que tienen lugar en el compartimiento de la zona marginal del bazo (Chorny A. et al., J. Exp. Med. 2016; Sintes J. et al., Nature Commun 2017) y en las estructuras foliculares del intestino (Magri G et al., Immunity 2017). También diseccionamos la biología de un anticuerpo secretado y muy olvidado, la IgD, que se libera principalmente por las células B no convencionales de clase IgD que residen en la mucosa nasofaríngea, incluidas las amígdalas (Shan et al., Immunity 2018 ). Curiosamente, esta peculiar respuesta de la IgD está desregulada en algunos síndromes autoinflamatorios, como un trastorno de la vía biosintética del colesterol conocido como síndrome de hiper-IgD. Por último, diseccionamos la biología de las respuestas de los anticuerpos en el SARS-Cov-2, el agente etiológico de la COVID-19 (Tejedor Vaquero S. et al. Frontiers Inmunol 2021; de Campos-Mata L. et al., Clin .Transl. Inmunol. 2021).

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