IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismes moleculars de tumorigènesi Pilar Navarro

El laboratori dirigit per Pilar Navarro està centrat en l'estudi dels mecanismes moleculars que controlen la progressió del càncer de pàncrees.

El càncer de pàncrees, en particular l'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), constitueix la quarta causa principal de mort per càncer en els països desenvolupats i és un dels tumors humans més agressius. La supervivència dels pacients al cap de 5 anys és inferior al 2%. En l'actualitat, no es disposa de cap tractament eficaç per aquest tumor altament agressiu, de manera que la identificació de noves dianes terapèutiques és una urgent necessitat. El sistema del plasminogen i els seus activadors (tPA i uPA) tenen un paper crucial en la fibrinòlisi intravascular, així com en altres processos fisiològics i patològics com l'angiogènesi, la inflamació, la remodelació tissular i la progressió tumoral.

Resultats previs del nostre laboratori i d'altres grups, han demostrat que el tPA (activador tissular del plasminogen) es troba sobreexpressat en tumors pancreàtics tant humans com murins (Paciucci R et al. FEBS Lett. 1996; Aguilar S et al. Am J . Pathol. 2004), afavorint la invasió, proliferació cel lular i angiogènesi (Paciucci R et al. Oncogene 1998; Díaz VM et al. Gastroenterology 2002; Aguilar S et al. Am J. Pathol. 2004). Així mateix, dades obtingudes pel nostre grup mitjançant estudis in vivo utilitzant models murins de càncer de pàncrees creuats amb ratolins KO per tPA, també han confirmat la rellevància de tPA en la progressió tumoral. De fet, s'ha observat un increment de la supervivència de ratolins Elamyc: tPA- / -, en comparació amb els ratolins Elamyc: tPA + / + , associat a una reducció en la proliferació i angiogènesi tumoral (Aguilar S et al. Am J . Pathol. 2004). En conjunt, aquests resultats indiquen que el tPA té un paper clau en el desenvolupament tumoral pancreàtic. Per tal de caracteritzar els mecanismes moleculars responsables de les funcions protumorales del tPA, el nostre grup ha estat treballant extensament en la caracterització de les vies de senyalització moleculars desencadenades pel tPA, identificant els receptors que intervenen en els efectes de tPA en càncer de pàncrees. Així, hem demostrat que, a més del receptor AnnexinaA2 (ja identificat en cèl lules endotelials), els receptors EGFR i Galectina-1, tenen un paper clau en els efectes patològics induïts pel tPA en la tumorigènesi pancreàtica (Ortiz-Zapater E et al. Am J. Pathol. 2007; Roda O et al. J. Biol Chem 2003; Roda O et al. Proteomics 2006; Roda O et al, Gastroenterology 2009).

Així mateix, estem centrats en desxifrar els mecanismes involucrats en l'augment dels nivells d'expressió del tPA en el càncer de pàncrees. En aquest sentit, el nostre grup ha demostrat recentment que l'expressió del tPA en PDAC està regulada traduccionalment per la proteïna CPEB4 (cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4). CPEB4 pertany a la família de proteïnes CPEBs, unes molècules (CPEB1-4) que s'uneixen al RNA missatger i controlen la seva traducció mitjançant el reconeixement d'elements específics en cis localitzats en el 3'-UTR dels mRNA, regulant l'elongació de la cua de poli (A). La poliadenilació citoplasmàtica va ser originalment descoberta com un mecanisme per controlar la traducció dels mRNAs durant el desenvolupament embrionari. No obstant això, les nostres dades indiquen que aquest mecanisme també té un paper clau durant la reprogramació de l'expressió genètica en les cèl lules tumorals. En concret, hem observat que CPEB4 està sobreexpressada en el càncer de pàncrees i glioblastoma, afavorint el creixement tumoral, l'angiogènesi i la invasió a través de l'activació traduccional de centenars de mRNAs, incloent el de tPA (Zapater Ortiz E et al. Nat . Med 2011)

Els nostres objectius actuals se centren en dues línies principals de recerca:

  • Caracteritzar la importància de Galectina-1 en el càncer pancreàtic mitjançant l'ús de models animals in vivo.
  • Caracteritzar la funció de la família CPEB en el càncer pancreàtic i altres tumors.

Finalment, encara que els nostres principals projectes se centren en càncer, també estem interessats en la funció del tPA durant la neurodegeneració i la malaltia d'Alzheimer (AD). Les nostres dades demostren que tPA és crucial en AD, ja que es troba sobreexpressat en el cervell d'aquests pacients, on co-localitza amb plaques senils i desencadena neurotoxicitat (Medina M et al. EMBO J. 2005; Montolio M et al. J. Med Chem 2012), i inflamació glial (Pineda D et al. Glia 2012).

Joan Gibert, Judith Vinaixa, Mireia Moreno, Carlos Alberto Orozco, Héctor Anta, Neus Martínez i Pilar Navarro. Foto de Raúl Peña

  • Contacte

    Coordinadora:
    Pilar Navarro

    Tel:
    93 316 04 28

    Fax:
    93 316 04 10

    Doctor Aiguader, 88
    08003 Barcelona

© Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques Nota legal | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte