IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismos moleculares de tumorigénesis Pilar Navarro

El laboratorio dirigido por Pilar Navarro está centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que controlan la progresión del cáncer de páncreas.

El cáncer de páncreas, en particular el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), constituye la cuarta causa principal de muerte por cáncer en los países desarrollados y es uno de los tumores humanos más agresivos. La supervivencia de los pacientes al cabo de 5 años es inferior al 2%. En la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento eficaz para este tumor altamente agresivo, por lo que la identificación de nuevas dianas terapéuticas es una urgente necesidad. El sistema del plasminógeno y sus activadores (tPA y uPA) desempeñan un papel crucial en la fibrinólisis intravascular, así como en otros procesos fisiológicos y patológicos como la angiogénesis, la inflamación, la remodelación tisular y la progresión tumoral.

Resultados previos de nuestro laboratorio y de otros grupos, han demostrado que el tPA (activador tisular del plasminógeno) se encuentra sobreexpresado en tumores pancreáticos tanto humanos como murinos (Paciucci R et al. FEBS Lett. 1996; Aguilar S et al. Am. J. Pathol. 2004), favoreciendo la invasión, proliferación celular y angiogénesis (Paciucci R et al. Oncogene 1998; Díaz VM et al. Gastroenterology 2002; Aguilar S et al. Am. J. Pathol. 2004). Asimismo, datos obtenidos por nuestro grupo mediante estudios in vivo utilizando modelos murinos de cáncer de páncreas cruzados con ratones KO para tPA, también han confirmado la relevancia de tPA en la progresión tumoral. De hecho, se ha observado un incremento de la supervivencia de ratones Elamyc:tPA–/– , en comparación con los ratones Elamyc:tPA+/+ , asociado a una reducción en la proliferación y angiogénesis tumoral (Aguilar S et al. Am. J. Pathol. 2004). En conjunto, estos resultados indican que el tPA tiene un papel clave en el desarrollo tumoral pancreático. Con el fin de caracterizar los mecanismos moleculares responsables de las funciones protumorales del tPA, nuestro grupo ha estado trabajando extensamente en la caracterización de las vías de señalización moleculares desencadenadas por el tPA, identificando los receptores que median los efectos de tPA en cáncer de páncreas. Así, hemos demostrado que, además del receptor AnnexinaA2 (ya identificado en células endoteliales), los receptores EGFR y Galectina-1, desempeñan un papel clave en los efectos patológicos inducidos por el tPA en la tumorigénesis pancreática (Ortiz-Zapater E et al. Am. J. Pathol. 2007; Roda O et al. J. Biol. Chem. 2003; Roda O et al. Proteomics 2006; Roda O et al, Gastroenterology 2009).

Asimismo, estamos centrados en descifrar los mecanismos involucrados en el aumento de los niveles de expresión de tPA en el cáncer de páncreas. En este sentido, nuestro grupo ha demostrado recientemente que la expresión del tPA en PDAC está regulada traduccionalmente por la proteína CPEB4 (cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4). CPEB4 pertenece a la familia de proteínas CPEBs, unas moléculas (CPEB1-4) que se unen al RNA mensajero y controlan su traducción mediante el reconocimiento de elementos específicos en cis localizados en el 3’-UTR de los mRNA , regulando la elongación de la cola de poli(A). La poliadenilación citoplasmática fue originalmente descubierta como un mecanismo para controlar la traducción de los mRNAs durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, nuestros datos indican que este mecanismo también desempeña un papel clave durante la reprogramación de la expresión genética en las células tumorales. En concreto, hemos observado que CPEB4 está sobreexpresada en el cáncer de páncreas y glioblastoma, favoreciendo el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la invasión a través de la activación traduccional de cientos de mRNAs, incluyendo el de tPA (Zapater Ortiz E et al. Nat. Med. 2011)

Nuestros objetivos actuales se centran en dos líneas principales de investigación:

  • Caracterizar la importancia de Galectina-1 en el cáncer pancreático mediante el uso de modelos animales in vivo.
  • Caracterizar la función de la familia CPEB en el cáncer pancreático y otros tumores.

Finalmente, aunque nuestros principales proyectos se centran en cáncer, también estamos interesados en la función del tPA durante la neurodegeneración y la enfermedad de Alzheimer (AD). Nuestro datos demuestran que tPA es crucial en AD, ya que se encuentra sobreexpresado en el cerebro de estos pacientes, donde co-localiza con placas seniles y desencadena neurotoxicidad (Medina M et al. EMBO J. 2005; Montolio M et al. J. Med. Chem. 2012), e inflamación glial (Pineda D et al. Glia 2012).

Joan Gibert, Judith Vinaixa, Mireia Moreno, Carlos Alberto Orozco, Héctor Anta, Neus Martínez i Pilar Navarro. Foto de Raúl Peña

  • Contacto

    Coordinadora:
    Pilar Navarro

    Tel:
    93 316 04 28

    Fax:
    93 316 04 10

    Doctor Aiguader, 88
    08003 Barcelona

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