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Senyalitzación apoptótica Gabriel Gil

La apoptosis es un proceso fisiológico por el cual los organismos pluricelulares eliminan aquellas células que han resultado dañadas o que ya no les son necesarias. Este es un proceso bioquímicamente activo y que señaliza a través de rutas especializadas. Entre estas proteínas encontramos los miembros de la familia de Bcl2, las cuales regulan la liberación de mediadores apoptóticos de origen mitocondrial tales como el Citocromo c. El estudio in vivo de la función de las proteínas de la familia de Bcl2 usando ratones modificados genéticamente ha mostrado que esta familia de proteínas participan en la regulación tanto de la muerte como de la división celular.

En nuestro laboratorio hemos demostrado que la activación de la proteína kinasa Cdk2, originalmente descrita como un regulador del ciclo de división celular, es necesaria para la apoptosis de células que no se están dividiendo, como los linfocitos T y las neuronas. Las bases bioquímicas de estas funciones de Cdk2 aparentemente opuestas se explican mediante su asociación con subunidades proteicas activadoras específicas denominadas Ciclinas. Así, durante la regulación del ciclo de división celular, Cdk2 se asocia secuencialmente con las Ciclinas E y A, mientras que nuestros resultados muestran que durante la apoptosis es activada por una Ciclina diferente.

Hemos identificado una nueva Ciclina (Ciclina O) la cual se induce a nivel transcripcional en células T inmaduras (timocitos) en respuesta a estímulos apoptóticos intrínsecos (daño del DNA, glucocorticoides, etc.), pero no por estímulos extrínsecos (CD95/Fas/Apo1, TNFa, etc.), siempre precediendo la aparición de la apoptosis.

La Ciclina O de ratón se induce durante la apoptosis in vivo y precede a la activación de la Caspasa-3.

La Ciclina O se une principalmente a Cdk2, resultando en la activación de la kinasa y, después de un proceso dependiente de transcripción, resulta en la activación de Caspasas apicales. Su función es esencial para la señalización a través de la ruta intrínseca.

 

 La downregulación de la Ciclina O impide la apoptosis inducida por estímulos extrínsecos.

La Ciclina O es una proteína regulada a diferentes niveles y que puede participar en otros procesos celulares diferentes de la apoptosis, aunque no en la regulación del ciclo de división celular. Debido al hecho de que esta nueva Ciclina regula la apoptosis upstream de los mediadores apoptóticos conocidos, creemos que la caracterización de su función es de gran interés para comprender la señalización temprana de los estímulos apoptóticos intrínsecos y cómo su desregulación puede contribuir a la tumorogénesis.

Publicaciones seleccionadas

  • Roig, MB1; Roset, R1; Anfosso, A; Ortet, L; Cabellos, L; Garrido, M; Brady, HJM; Alameda, F y Gil-Gómez, G. (1) Misma contribución. (2009) “Identification of a novel Cyclin required for the intrinsic apoptosis pathway in lymphoid cells” Cell Death Diff 16:230-243.
  • Zhuang, J.; Clohessy, J.G.; Gil-Gómez, G. y Brady H.J.M. (2006) “Mcl-1 interacts with truncated Bid and inhibits its induction of cytochrome c release and its role in receptor-mediated apoptosis” J.Biol.Chem. 281: 5750-5759.
  • Granés, F.; Roig, M.B.; Brady, H.J.M. y Gil-Gómez, G. (2004) “Cdk2 activation acts upstream of the mitochondrion during glucocorticoid induced thymocyte apoptosis” Eur. J. Immunol. 34: 2781-2790.
  • Gil-Gómez, G.; Berns, A. y Brady, H.J.M (1998) “A link between cell cycle and cell death: Bax and Bcl-2 modulate Cdk2 activation during thymocyte apoptosis“ EMBO J. 17: 7209-7218.

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