IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Senyalització apoptòtica Gabriel Gil

 L’apoptosi és un procés fisiològic pel qual els organismes pluricel·lulars eliminen cèl·lules que han estat danyades o que ja no són necessàries. Aquest és un procés bioquímicament actiu que senyalitza a través de rutes especialitzades. Entre aquestes proteïnes trobem els membres de la família de Bcl2, els quals regulen l’alliberament de mediadors apoptòtics d’origen mitocondrial com el Citocrom c. L’estudi in vivo de la funció de les proteïnes de la família de Bcl2 utilitzant ratolins modificats genèticament ha mostrat que aquesta família de proteïnes participen en la regulació tant de la mort com de la divisió cel·lular.

Al nostre laboratori hem demostrat que l’activació de la proteïna kinasa Cdk2, originalment descrita com un regulador del cicle de divisió cel·lular, és necessària per a l’apoptosi de cèl·lules que no s’estan dividint, com els limfòcits T i les neurones. Les bases bioquímiques d’aquestes funcions de Cdk2 aparentment paradoxals s’expliquen mitjançant la seva associació amb subunitats proteiques activadores específiques anomenades Ciclines. Així, durant la regulació del cicle de divisió cel·lular Cdk2 s’associa seqüencialment amb les Ciclines E i A, mentre que els nostres resultats mostren que durant l’apoptosi és activada per una Ciclina diferent.

Hem identificat una nova Ciclina (Ciclina O) la qual és induïda a nivell transcripcional en cèl·lules T immadures (timòcits) per estímuls apoptòtics intrínsecs (dany del DNA, glucocorticoides, etc), però no pels estímuls extrínsecs (CD95/Fas/Apo1, TNFa, etc), sempre precedint l’aparició d’apoptosi.

La Ciclina O de ratolí s’indueix durant l’apoptosi in vivo i precedeix l’activació de la Caspasa-3.

La Ciclina O s’uneix principalment a Cdk2, resultant en l’activació de la kinasa i, després d’un procés depenent de transcripció, resulta en l’activació de Caspases apicals. La seva funció és essencial per a la senyalització a través de la ruta intrínseca.

La downregulació de la Ciclina O aboleix l’apoptosi induïda per estímuls intrínsecs.

La Ciclina O és una proteïna regulada a diferents nivells i que pot participar en d’altres processos cel·lulars diferents de l’apoptosi, però no en la regulació del cicle de divisió cel·lular. Degut al fet de que aquesta nova Ciclina regule l’apoptosi upstream dels mediadors apoptòtics coneguts pensem que la caracterització de la seva funció és de gran interès per a comprendre la senyalització primerenca dels estímuls apoptòtics intrínsecs i com la seva desregulació pot contribuir a la tumorogènesi. 

Publicacions seleccionades:

  • Roig, MB1; Roset, R1; Anfosso, A; Ortet, L; Cabellos, L; Garrido, M; Brady, HJM; Alameda, F y Gil-Gómez, G. (1) Misma contribución. (2009) “Identification of a novel Cyclin required for the intrinsic apoptosis pathway in lymphoid cells” Cell Death Diff 16:230-243.
  • Zhuang, J.; Clohessy, J.G.; Gil-Gómez, G. y Brady H.J.M. (2006) “Mcl-1 interacts with truncated Bid and inhibits its induction of cytochrome c release and its role in receptor-mediated apoptosis” J.Biol.Chem. 281: 5750-5759.
  • Granés, F.; Roig, M.B.; Brady, H.J.M. y Gil-Gómez, G. (2004) “Cdk2 activation acts upstream of the mitochondrion during glucocorticoid induced thymocyte apoptosis” Eur. J. Immunol. 34: 2781-2790.
  • Gil-Gómez, G.; Berns, A. y Brady, H.J.M (1998) “A link between cell cycle and cell death: Bax and Bcl-2 modulate Cdk2 activation during thymocyte apoptosis“ EMBO J. 17: 7209-7218.

Contacte

Coordinador:
Gabriel Gil

Tel:
93 316 04 32

Fax:
93 316 04 10

Doctor Aiguader, 88
08003 Barcelona

© Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques Nota legal | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte