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Poli (ADP-ribosa) polimerasas José Yelamos

Nuestra búsqueda se basa en la biología y fisiopatología de las rutas de señalización nuclear mediadas por Poli-ADP ribosa polimerasa en el sistema inmunológico. PARP-1 y PARP-2 pertenecen a una amplia familia de enzimas que, mediante NAD+ como sustrato, sintetizan y transfieren ADP-ribosa en residuos de ácidos aspártico y glutamínico de proteínas aceptoras, incluidas las PARP, las histonas, los factores de transcripción y las proteínas reparadores del DNA.

La poli-ADP-ribosilación concluye con la liberación de moléculas PARP poli-ADP-ribosiladas de forma extensiva (cargadas negativamente) procedentes del DNA. Y entonces, los polímeros d’ADP-ribosa están sujetos a la degradación por parte de las glicohidrolasas de poli-ADP-ribosa. Por lo tanto, la poli-ADP-ribosilación consiste en modificaciones puesto-translacionales inmediatas, covalentes, pero transitorias de las proteínas nucleares, inducidas por lesiones al DNA. También se ha observado que, además de las lesiones al DNA, hay otras señales, incluidas las hormonas esteroides, las agresiones y las infecciones, que pueden activar las moléculas PARP en determinados lugares del cromosoma.

La función fisiológica de las PARP-1, así como de otros miembros de la familia de las PARP, todavía se está discutiendo o investigando. El desarrollo de los ratones PARP knockout (PARP-1-Y, PARP-2-Y) ha resultado ser una herramienta importante para el análisis de este tema.

Usando estos modelos de animales, un amplio conjunto de indicios ha implicado la PARP-1 en la regulación de la actividad transcriptora y reparadora del DNA de los genes eucarióticos. La PARP-1 puede modular la expresión genética a través de diferentes mecanismos: 

• interacciones físicas con otras proteínas, especialmente los factores de la transcripción; 
• unión directa a las secuencias reguladoras de los genes; y
• modificaciones postranslacionales transitorias de proteínas nucleares mediante la poli-ADP-ribosilación.

Por lo tanto, la proteína PARP-1 puede desarrollar un papel básico como molécula de señalización, que controla la expresión de los múltiplos nada implicados en la respuesta inmunitaria. Aún así, los análisis de la poli-ADP-ribosilación basal residual a los tejidos PARP-1-Y han puesto de manifiesto un elevado porcentaje de actividad de las PARP al tim (31% de actividad) y en el bazo (82% de actividad). La mayor parte de esta actividad parece que está relacionada con las PARP-2. Sin embargo, la información de qué se dispone sobre el papel que desarrolla la PARP-2 en situaciones fisiológicas y fisiopatológicas es muy limitada. Recientemente, se han identificado nuevas funciones específicas y esenciales de la PARP-2 durante el espermatogénesis y durante el desarrollo de células T.

El objetivo de este proyecto consiste en investigar la función de la poli-ADP-ribosilación de las proteínas nucleares, catalizadas por miembros de la familia de las PARP (especialmente PARP-1 y PARP-2), como ruta básica de señalización nuclear, tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adquirida. Los resultados de este estudio podrían ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos para diferentes enfermedades fisio-patológicas relacionadas con el sistema inmunitario.